De familia noble, a los trece años de edad ingresó al convento de los Dominicos en Constanza, donde realizó estudios de preparatoria, filosofía y teología. De 1324 a 1327 tomó un curso suplementario de teología en el Estudio General de los Dominicos en Colonia, donde se sentó a los pies de Johann Eckhart “el Maestro”, y probablemente fue condiscípulo de Tauler, ambos célebres místicos. De regreso a Constanza fue nombrado para el oficio de lector, del cual parece haber sido removido varias veces entre 1329 y 1334.

En el último año comenzó su carrera apostólica. Para 1343 fue elegido superior de un convento, probablemente en Diessenhofen. Cinco años más tarde fue enviado de Constanza a Ulm donde permaneció hasta su muerte.

La vida de Susso como místico comenzó a los dieciocho años, cuando, rompiendo con sus malas costumbres de los cinco años anteriores, se hizo a sí mismo “el Sirviente de la Eterna Sabiduría”, la cual él identificaba con la esencia Divina y, en una forma concreta, con la persona de la Eterna Sabiduría hecha hombre. De ahí en adelante, una ardiente amor por la Eterna Sabiduría dominaría sus pensamientos y controlaría sus acciones. Tuvo frecuentes visiones y éxtasis, practicó una severa austeridad y soportó con paciencia inusual las aflicciones corporales, amargas persecuciones y dolorosas calumnias.

Se convirtió en el más destacado entre los Amigos de Dios en el trabajo por el restablecimiento de la observancia religiosa en los claustros. Su influencia fue especialmente fuerte en muchos conventos de mujeres, particularmente en el convento de las Dominicas de Katherinenthal, una famosa escuela de misticismo en los siglos XIII y XIV, y en el de Toss, donde vivía la mística Elsbeth Stagel, quien tradujo algunos de sus trabajos en Latín al Alemán, reunió y preservó la mayor parte de sus cartas existentes, y consiguió de él la historia de su vida, la cual después él mismo desarrolló y publicó.

En muchas partes era muy estimado como predicador, y fue escuchado en ciudades y pueblos de Suavia, Suiza, Alsacia y los Países Bajos. Sin embargo, su apostolado no era con las masas, sino con individuos de todas las clases, quienes le buscaban por su personalidad singularmente atractiva, y para los cuales él se convirtió en el director personal de su vida espiritual.

Durante siglos ejerció gran influencia sobre escritores espirituales. Entre sus lectores y admiradores estuvieron Tomás de Kempis y el Beato Pedro Canisio.