Su vocación floreció atraída por los sermones de la cuaresma del padre Santo Tomás de Villanueva en 1520. Fue ordenado siete años más tarde. Su espíritu misionero le llevó a embarcarse a Méjico, pero durante la travesía padeció artritis y tuvo que regresar.

En 1554 le vemos como prior del convento de Valladolid. Allí el emperador Carlos V le nombra predicador real. Se traslada con la corte a Madrid, fijando su residencia en el convento de San Felipe el Real, que estaba situado antaño junto a la Calle Mayor madrileña. Por esto después se le conocería como “el santo de San Felipe”.

A pesar de su condición de predicador real, quiso vivir como un fraile más en pobreza y bajo la inmediata obediencia de sus superiores. Solamente hacía una comida, dormía a lo sumo tres horas, porque decía que le bastaban para emprender el nuevo día, y en una tabla por cama, con sarmientos por colchón. Visitaba los enfermos en los hospitales, a los encarcelados en las prisiones y a los pobres en las calles y en sus casas. El resto del tiempo lo pasaba en oración, en la composición de sus libros, y preparando sus sermones.

Gozó de gran popularidad entre los más diversos ambientes sociales. Personajes de la sociedad y de la cultura testificaron en su proceso de canonización, tales como la infanta Isabel Clara Eugenia, los duques de Alba y de Lerma, los literatos Lope de Vega, Francisco de Quevedo y Gil González Dávila.

En el cuadro de los autores espirituales agustinos, Alonso de Orozco fue el más fecundo y más leído de los escritores en su siglo. Sus obras, escritas en castellano y en latín, fueron reeditadas y traducidas a distintas lenguas. Además de esta labor de escritura, San Alonso Orozco llevó a término varias fundaciones de conventos tanto de religiosos agustinos como de agustinas de vida contemplativa.

En agosto de 1591 cayó enfermo con fiebre, sin faltar por eso ningún día a la celebración de la Misa, puesto que nunca, ni siquiera en el transcurso de sus diversas enfermedades, había dejado de celebrar el santo sacrificio. Solía decir que “Dios no hace mal a nadie”. Durante su enfermedad, fue visitado por el rey Felipe II, el príncipe heredero Felipe con la infanta Isabel, y el cardenal arzobispo de Toledo, Gaspar de Quiroga, quien le dio de comer de su mano y le pidió la bendición.

Murió en 1591 y a su capilla ardiente acudió buena parte del pueblo de Madrid. Beatificado por el Papa León XIII el 15 de enero de 1882, fue canonizado el 19 de mayo de 2002 por el Papa Juan Pablo II en la Plaza de San Pedro de Roma. Sus restos reposan en la capilla del convento de agustinas contemplativas que lleva su nombre, en la calle La Granja de Madrid.